【荐文】真实世界中医临床研究方法与实践（2）

【摘要】 本文论述了临床研究方法从理想世界到真实世界的转变，介绍了中医临床研究的特殊性，并对中医真实世界研究 (RWS) 的实践进行回顾，通过分析RWS 在中医临床疗效评价中的优势，进而得出RWS 与随机对照试验(RCT) 相比更适合中医药临床研究的实际。RWS 为中医复杂干预、体现中医治疗慢性病优势的结局评价提供了解决方案。将RWS 应用到中医药临床科研为经验医学与偱证医学的结合提供了契机，推动中医药走向世界。

【关键词】 医学，中国传统; 真实世界研究; 生物医学研究

承接昨日荐文【连载1】——1 RCT 的设计原理及其局限性 

2 研究方法从理想世界到真实世界

真实世界是相对于理想世界的，1993年“RWS”这一概念被 Kaplan等［1］首次提出。真实世界的研究因更注重临床实际的应用情况，从此，受到了许多研究者的追捧。所谓“RWS”即运用流行病学的研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施 ( 包括诊断、治疗、预后) 的实际应用情况进行研究［2］。

2. 1 基于流行病学研究设计的实践

RCT 本身的局限性使其在临床实践中遇到许多问题。方法学家们开始应用适应临床实际情况的基于流行病学的研究设计，如同期非随机对照设计、Zelen 设计、实用性随机对照设计、病例随访序列设计等。

2.1.1同期非随机对照设计

同期非随机对照试验( non－randomized concurrent controlled trial，NRCCT)的试验组和对照组的受试者不是采用随机方法分组，而是由患者或医生根据病情及有关因素人为地指定试验组或对照组，并进行同期的对照试验。NRCCT 常用来比较临床不同干预措施的效果。解决问题: 不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较RCT 明显降低。局限性: 该试验在研究对象的分组分配上，由于人为的因素，存在选择性偏移，基线缺乏可比性; 在研究过程中也难以用盲法评价试验结果，造成过多已知和未知的偏倚影响观测结果的真实性。但是大样本的 NRCCT 仍有重要价值。

2.1.2 历史对照设计

历史对照研究 ( historial controltrial，HCT)亦称不同病例前后对照研究(before－after study indifferent patients)，在这种研究中试验组是现在患某病的患者，对其采用新的治疗方法，而对照组则是本单位以前的治疗病例档案，或者是医学期刊上其他单位作者发表的同类论文数据。这种不同时间、不同病例的对照被称为HCT。解决问题: 已知试验措施优于对照措施，可不施加对照措施; 不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较RCT 明显降低，可以减少一半的样本量，不涉及伦理学问题，节省时间和资金。局限性:试验在研究对象选择上可能存在研究者倾向性选择，所以存在选择性偏移; 在研究过程无盲法评价试验结果，造成许多已知和未知的偏倚影响观测结果的真实性; 由于 HCT 是非随机、非同期的对照研究，事先未经过严密的科研设计，所以有人认为 HCT 不属于严格定义的科研设计方法，不相信 HCT 的结果。有学者指出，对非控制的 HCT 而言，研究者与受试者对新疗法有显著或中等程度的偏爱发生在87% 的研究中，医生均想证明新疗法有效［3］。正是由于这种人为的偏爱，使过去许多通过 HCT 认为有效的方法，最后被严格的RCT 所否定。

2.1.3 自身对照设计

不单独设对照组，仅比较同一研究对象试验前后观察指标的差异，说明临床干预措施的效果。解决问题:已知试验措施优于对照措施，可不施加对照措施；解决了RCT试验的组间均衡问题，自身对照不存在组间个体差异;不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较与RCT 明显降低。局限性: 无平行对照难以解决由于疾病自身的特点，包括自愈、进行性加重等形成的偏异; 仅适用于病程长、病情稳定、起效快、易恢复的慢性病疗效评价。

2. 1. 4 交叉试验设计

将研究对象随机分为两组，一组接受试验措施、一组作为对照组，一个疗程后，两组经过一个洗脱期，改变处理措施，继续观察一个疗程后比较措施的效果。解决问题: 即有自身对照又有同期的随机对照，从理论上讲是最科学、最合理的试验，更好地解决了组间均衡性问题。局限性: 仅适用于病程长、病情稳定、起效快、易恢复的慢性病疗效评价。

2. 1. 5 Zelen 设计

Zelen设计是美国哈佛大学卫生统计系创始人、美国科学院院士Zelen［4］在传统RCT 设计方案的基础上，提出了新的临床试验分组方案，即 Zelen 设计，也有人将其称为“预先随机设计”或“随机征求许可设计”。解决问题: 充分尊重了研究对象的知情权和选择权，较RCT 更具有人性化，解决了RCT 无法保障的知情同意权缺点。通过 Zelen设计而接受处理的研究对象都事先获得了知情同意，在一定程度上避免了伦理学方面的争议。局限性: 研究对象容易受到研究者的影响而出现被试行为偏倚等弊端。

2. 1. 6 考虑患者偏好的部分随机试验设计

国内中医药疗法的文化背景，前往中医院就诊的患者对干预措施的选择往往是存在偏好的。患者的意愿会在一定程度上夸大或减低所评价疗法的实际疗效，尤其当所评结局是以主观报告为主时，患者的意愿会影响治疗效果［5］。Brewin 等［6］在 1989 年提出了一种新的研究模式，即考虑患者偏好的部分随机临床试验(artialllyrandomized patient preference trial，PRPP)。解决问题: 该设计在疗效评价时考虑受试者的意愿，能对治疗效果受患者意愿影响的研究给予科学的评价;另外能使因存在对干预措施的偏好而不愿参与RCT 的患者加入到试验中来，较好地反映真实世界患者的治疗效果。局限性: 对疗效受患者意愿影响不大或不受影响的研究不适合该研究方法。

2.1.7 实用性随机对照设计

当传统的RCT遇到方法学上的挑战和局限性时，国际上一些RCT方法学专家对RCT 开始修正发展思路、变通研究设计，以使RCT 研究方法能够更好地与临床实践相结合，其提出了另一种试验方法，即实用性随机对照试验( pragmatic randomized controlled tria1，PCT)，也有翻译成“实效型”或“实用型”RCT。PCT设计主要考虑到经典RCT 诸多限制引起其结果适用性不足，其设计目的在于使研究尽可能地接近临床的实际情况，其不足在于牺牲设计严谨和精密性。由于其方法学特点较为适用于中医干预的特点，值得在中医药临床疗效评价中推广应用。解决问题:RCT 设计有严格的受试者条件和干预措施的控制，最大限度提升内部真实性，而PCT尽量少设定受试者标准和干预措施控制标准，以实现结果的可推广性；PCT 的设计反映出真实临床实践过程中患者之间的变异，良好的医患关系体现的临床疗效，目的在于帮助解决临床实践中对不同治疗措施该如何选择的问题；与RCT 相比可以解决结局评价问题; 研究结果的实用性优于RCT，根据患者的意愿分组，尊重患者的选择和价值观，允许医生适度地调整治疗方案，不要求盲法可以保持中医临床诊疗过程的人性化特点，并体现良好的医患关系，形成医患之间的诊治同盟，使试验结果更能体现出临床的实际效果；可以纳入同时患有其他疾病或服用其他药物或接受其他治疗的研究对象［7］。局限性: 难以解决个性化治疗，资料分析有难度，单因素分析不能使用，需多因素分析，调整变量关系，要实现资料的完美分析，需要临床专家和统计学专家在方案设计和统计分析中实现完美结合。

2.1.8 病例随访序列设计

收集某病患者的人口学资料、体征、诊断试验结果、疾病诊断、治疗措施，直至治疗结朿，用该数据评价临床干预措施对该病患者的临床疗效。该设计方法资料的收集过程完全在临床自然状态下，患者无需任何入迁和排除条件，医生们完全按自己的习惯诊治患者，所有与诊断和疗效有关的变量皆可记录。解决问题: 临床实用性极强，甚至能指导个性化治疗。局限性: 需要样本含量较大，只能借助网络、数据库形成大数据。统计分析难度大，最好用数学网络模型。

2. 2 医学模式的转变促进研究方法转变

西方医学模式从经验医学到循证医学转变，促进了医学研究模式从个案研究到流行病学概率因果论的群体研究模式转换。随着临床实践深入，研究方法为了能够更好地与临床实践相结合，研究结果在临床实践中更好地得到推广，RWS 理念近年来得到了大力提倡与发展。原有的设计方法如 NRCCT、HCT、自身对照试验等研究方法的实用性也逐渐被认可。经典的RCT 研究模式已经通过多种形式进行完善、改进。其实用性也大大加强。包括交叉设计、PRPP、PCT、病例序列研究等。研究的方法学经历了从观察性的个案研究到RCT 研究，最终到可将经验医学与循证医学结合起来的观察性研究，即由理想世界到真实世界回归。最终使临床的研究结果实用性增强，甚至用来指导个性化的治疗。国外研究者开展了一系列相关的观察性设计，设计的方法主要包括注册研究、衡断面研究、队列研究［8－12］。

本文献第三部分——“中医临床研究的特点及其RWS 实践”请关注明日【连载3】。